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1. Introdução

O acelerado processo de envelhecimento populacional desperta o interesse da ciência para um melhor entendimento das alterações fisiológicas que ocorrem no corpo humano no decorrer do tempo. Entretanto, por não representar um processo uniforme, ainda não está totalmente clara a maneira com que os diversos órgãos, tecidos e células envelhecem 1. Conhecer as modificações advindas do envelhecimento é fundamental para evitar confusões entre as alterações fisiológicas e os processos patológicos 2.

O processo do envelhecimento é caracterizado por um declínio das funções orgânicas que ocasionam diversas modificações em todo o organismo, levando, consequentemente, a uma redução da capacidade funcional do individuo 3. O sistema nervoso central (SNC) é o sistema biológico mais afetado pelo processo do envelhecimento, pois este é responsável por diversos funções, tais como sensações, movimentos, funções psíquicas e funções biológicas internas, que, se alteradas, interferem diretamente no funcionamento do SNC e vice-versa 1.

O envelhecimento neurológico é marcado por alterações histológicas, bioquímicas, morfofuncionais e alterações no sistema de neurotransmissores, aqui divididas didaticamente em alterações microscópicas e alterações macroscópicas 1.  

2. Alterações Microscópicas

O envelhecimento fisiológico do SNC, microscopicamente, decorre da perda normal e gradual das células nervosas e /ou do acumulo gradual de alterações químicas, que resulta em distúrbios da função dos sistemas químicos específicos 4,5,6.

2.1. Hipotrofia neuronal e morte celular

Pode-se considerar a morte celular, a hipotrofia neuronal ou a perda de substância branca como as principais causas das alterações do sistema nervoso associadas ao envelhecimento 2. Até as décadas de 50 e 60 os estudos superestimavam a perda neuronal,  porém atualmente sabe-se que esta perda não é maciça, prevalecendo em muitos locais o decréscimo do tamanho dos grandes neurônios em relação à redução do seu número, estando também comprovado o aumento relativo da população dos pequenos neurônios 1,2,7.

A perda neuronal é mais pronunciada no córtex pré-frontal, sendo que o hipocampo, putámen, tálamo (núcleo anterior), substância negra e locus coeruleus sofrem perda neuronal progressiva com o avançar da idade 7. Ocorre perda de neurônios piramidais no hipocampo, porém estudos mostram que a perda é mais importante no hilo e subículo do hipocampo, áreas sem papel fundamental na memória e aprendizado 2. O hipocampo sofre uma perda neuronal de 5,4% por década a partir da meia idade 8. A redução é também evidenciada no número de sinapses, o qual sofre um decréscimo em cerca de 50% na oitava década de vida em comparação com a quinta e a sexta décadas. Esta perda sinaptica é observada no córtex pré-motor, não ocorrendo no córtex motor pós-central. Um mecanismo de compensação, porém, leva ao aumento da extensão das sinapses remanescentes 8.

A síntese de RNA diminui significativamente no cérebro envelhecido especialmente entre 50 e 70 anos, provavelmente em decorrência da alteração na estabilidade da molécula de RNAm, havendo queda na síntese protéica 2,8. O RNA citoplasmático está reduzido especialmente nos neurônios do córtex frontal, giro hipocampal, células piramidais do hipocampo e células de Purkinje do cerebelo. Tal redução, juntamente com a redução do núcleo e do tamanho da substância de NISSL e o acúmulo de lipofuscina nas células nervosas, resulta na hipotrofia neural simples ou pigmentar 1,8.

A hipotrofia neural é marcada pela retração do corpo celular com redução da sua capacidade funcional, provavelmente em decorrência de modificações na sua citoarquitetura bem como na capacidade de transmissão 1,2. Os neurônios piramidais do hipocampo sofrem modificações apresentando dilatações basais nos dendrítos, com redução ou perda de espinhas dendríticas, sintetizadoras de neurotransmissores, e diminuição da superfície de contato para sinapses, comprometendo funções do aprendizado e memória 2,5,8. O sistema de fibras inter-hemisféricos frontais e temporais também sofrem retrações e perdas (neurônios de associação intercortical das regiões mais anteriores do corpo caloso). O declínio do metabolismo da glicose, após os 10-15 anos, é considerado precursor de alterações morfológicas irreversíveis causadas pela perda de dendritos e sinapses, pois é seguido por uma redução de cerca de 20% do tamanho médio das células nervosas do córtex cerebral 1.

O conteúdo de mielina cerebral começa a diminuir a partir dos 20 anos de idade e, em conjunto com as alterações supracitadas e as alterações nos neurotrasmissores, a degeneração da mielina pode levar a uma diminuição na velocidade de condução neural nas vias aferentes e eferentes, e dificuldade de processamento em regiões do córtex cerebral onde a velocidade é muito importante. A velocidade de condução nervosa é de 10 a 15% mais lenta nos idosos 2,3,7. Embora esta perda pareça explicar a propensão para quedas como resultado da entrada mais lenta das informações sensoriais no sistema, ou um tempo de resposta motora retardada, não foi comprovada uma conexão entre a deficiência em uma parte do sistema e a função total do indivíduo 9.

2.2. Emaranhados neurofibrilares

Reconhecidos também como novelos neurofibrilares, corresponde à perda do citoesqueleto normal dos microtúbulos e neurofilamentos, devido à hiperfosforilação da proteína Tau (estabilizadora dos microtúbulos). Ocorrem conseqüente alterações das funções celulares dependentes dessas estruturas (transporte intracelular retrógrado e anterógrado). Possuem como principal componente a proteína Tau e outras proteínas associadas aos microtúbulos, ubiquitina e beta-amilóide. Quando em pequeno número, ocorrem na porção antero-medial do lobo temporal (hipocampo, subiculum, giro para-hipocampal e amígdala). Em maior quantidade ocorre especialmente no lobo frontal anterior 1,7. Os emaranhados são praticamente ausentes nos indivíduos não dementes 1,6,8.

2.3. Placas senis

As placas senis, identificadas há pouco mais de 100 anos, são também denominadas de placas neuríticas, placa dendríticas e placas amilóides. Apresentam-se como estruturas esféricas com núcleo central de proteína beta-amilóide, localizadas na parte externa do neurônio 1,2. As placas são heterogêneas quanto à forma e composição. As placas difusas predominam nos idosos normais e parecem não produzir danos tissulares. Em contrapartida, as placas neuríticas incorporam material neurítico (axônios, dendritos e sinapses degeneradas), frequentemente apresentam imunorreatividade positiva para a proteína Tau, parece terem efeito neurotóxico e predominam nos casos de demência. Em pequena quantidade tendem a se localizar no neocórtex, putâmen e núcleo caudado. Na Doença de Alzheimer (DAz) a densidade é maior nas áreas límbicas e neocortex associativo 7. As placas senis ocorrem mais frequentemente após os 60 anos, em 25 a 40% dos indivíduos com a capacidade mental preservada 8.

2.4. Degeneração grânulo-vacuolar

É caracterizada pela presença de vacúolos isolados ou múltiplos, provavelmente formados após processo de autofagia (degradação parcial da proteína tau nos lisossomos), presentes no pericário das células piramidais do hipocampo, subiculum e mais raramente no córtex para-hipocampal, amígdala e substância inominada. Raramente são encontradas antes dos 65 anos e ocorre em maior quantidade na DAz 1.

2.5. Lipofuscinas

Os corpos residuais ou pigmentares de lipofuscina aparecem como grânulos intracitoplasmáticos e acumulam-se nos neurônios, células gliais e no endotélio capilar 1,5,8. O acúmulo ocorre de maneira diferenciada a depender de cada região, por exemplo, os núcleos olivar inferior e denteado possuem acúmulo desde os primeiros anos de vida, enquanto que os núcleos motores dos pares cranianos e os grandes neurônios do giro pré-central, o núcleo do tálamo, globo pálido e núcleo vermelho, apresentam o pigmento por volta da meia idade 8. Estes pigmentos são formados através da fagocitose de constituintes celulares (autofagocitose) que serão polimerizadas e peroxidadas em lisossomos secundários. Alguns destes lisossomos irão originar tais pigmentos de lipofuscina. O efeito deste acúmulo ainda não é conhecido, não estando necessariamente associado à morte celular, mas poderia contribuir para a degeneração celular 1,8.

2.6. Alterações vasculares

As alterações vasculares na senescência são representadas pela deposição do peptídeo beta-amilóide nas paredes das pequenas artérias, arteríolas e capilares da leptomeninge e do córtex cerebral, especialmente dos lobos parietal e occipital 1. 

2.7. Sistema de neurotransmissores

Durante o envelhecimento há uma diminuição na produção, na liberação e no metabolismo dos neurotransmissores, bem como reduções nas concentrações de mensageiros secundários e de enzimas envolvidas nas cascatas de transduções de sinais. Entre as enzimas afetadas estão aquelas responsáveis por seqüestrar os radicais livres e regular a homeostase do cálcio. O cálcio regula funções como a síntese e liberação de neurotransmissores, a excitabilidade neuronal e a fosforilação de proteínas. No cérebro envelhecido há um aumento significativo de cálcio intracelular acarretando, em última instância, a morte celular 2.

As alterações ocorrem principalmente nos sistemas dopaminérgicos 1. Diversos autores sugerem que distúrbios nas atividades dopaminérgicas são responsáveis pelas alterações motoras presentes em idades avançadas 1,6,10. Os níveis de acetilcolina, receptores colinérgicos, ácido gama-aminobutírico (GABA), serotonina e catecolaminas também são baixos no idoso. Em contrapartida, há um aumento na atividade de outras enzimas como a monoaminoxidase. Apesar da ocorrência destas diversas alterações, as repercussões na fisiologia cerebral não estão estabelecidas 1.

A síntese da acetilcolina é afetada pela redução do “turnover” da glicose, pois o substrato chave da sua síntese é a acetilcoenzima A (sintetizada no cérebro exclusivamente pela glicólise anaeróbica). No envelhecimento normal essa redução da atividade colinégica resulta em uma discreta redução da atenção e da capacidade do aprendizado. A função colinérgica central está reduzida no envelhecimento em função da redução da produção de acetilcolina, de plasticidade de receptores colinérgicos muscarínicos e da função desses receptores, associando-se às deficiências cognitivas ligadas ao envelhecimento 1,10. Segundo Netto & Brito, 2001, estas alterações ocorrem particularmente no sistema colinérgico localizado no hipocampo, sendo que os autores também afirmam que a redução da acetilcolinesterase e da colina acetil-tranferase é mais presente no córtex e no núcleo caudado em comparação com as células do putâmen 3.

Existem evidências de aumento na concentração de noradrenalina e do ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA, metabólito da serotonina) no líquido cefalorraquidiano dos idosos. Bem como aumento nos níveis séricos de metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG, metabólito da noradrenalina) 1.  Cançado, 2002, relatou dois estudos com opiniões controversas, a respeito das modificações ocorridas durante o envelhecimento no que diz respeito aos níveis de noradrenalina. Um estudo foi realizado por Robinson et al, que encontraram uma redução dos valores de noroadrenalina no cérebro de idosos e o de Spokes, que não evidenciou alteração significativa deste neurotransmissor, exceto na substância negra cerebral 1. Já Netto, 2001, afirma haver uma redução de noradrenalina no encéfalo de 40% aos 70 anos 3. A perda de neurônios noradrenérgicos pode ser responsável em parte pelos déficits nas funções locomotoras e cognitivas em idosos 10.

Outro ponto controverso na literatura diz respeito ao sistema serotoninérgico, pois apesar de muitos autores afirmarem que os níveis de serotonina reduzem com o envelhecimento, Timiras e col. APUD Netto, 2001, afirmaram, a partir dos seus experimentos em ratos, que não há modificação significativa desta substância.3 Existem, ainda, dados divergentes a respeito dos níveis de glutamato no córtex cerebral de indivíduos idosos, pois este foram encontrados elevados, reduzidos ou inalterados 6. No que diz respeito à substancia GABA, esta foi encontrada diminuída ou normal.6 Porém, segundo Cançado, 2002, os níveis de GABA encontra-se diminuídos no núcleo caudado e núcleo olivar inferior no processo do envelhecimento 1.

3. Alterações Macroscópicas

Além de alterações microscópicas, o envelhecimento propicia mudanças macroscópicas no SNC. No âmbito macroscópico, evidencia-se redução ponderal do encéfalo em torno de 1,4 a 1,7% por década, a partir de aproximadamente 25 anos. Sendo importante ressaltar que esta perda ponderal ocorre de maneira mais precoce em mulheres em comparação com os homens.  Além disto, o volume cerebral, comparado ao volume da calota craniana, cuja relação é de 93%, reduz-se ligeiramente a partir da sexta década de vida. Porém, segundo Davis & Wright APUD Pittela, 1994, é por volta dos 70 e 90 anos que ocorre uma redução mais significativa do volume encefálico e esta relação cai para 80%.8 Em geral, o volume encefálico reduz em até 200cm³. Aos 90 anos, o encéfalo apresenta peso aproximadamente 10% menor que aos 30 anos. O córtex para-hipocampal sofre redução de volume em cerca de 10% entre 40 e 86 anos; o núcleo lentiforme reduz de 21,4 a 36,8% entre 35 e 60 anos, e o núcleo caudado 24,6% 1,2.

Alterações nos sulcos e giros cerebrais também podem ser evidenciadas durante o processo do envelhecimento 1,8. Os giros sofrem estreitamento, enquanto os sulcos se tornam mais largos e profundos, sendo a hipotrofia mais acentuada nos lobos frontal e temporal, especialmente no complexo amigdala-hipocampal do lobo temporal (papel na memória e aprendizado) e córtex pré-frontal (área motora), e menos intensa no occipital 1,2. 

A substância branca cerebral sofre redução nas partes mais anteriores do corpo caloso (fibras inter-hemisféricas frontais e temporais), a partir dos 65 anos. À tomografia computadorizada são vistas áreas de densidade diminuída na substância branca após os 70 anos (LEUCOARAIOSE), as quais podem estar relacionadas com hipoperfusão 1,2.

Ocorre também alargamento e aumento do volume médio dos ventrículos em 16ml entre 18 e 40 anos, e de 56ml acima de 61 anos 1,2. Cabe ressaltar que a dilatação ventricular evidenciada é bilateral, simétrica e mais pronunciada no corno anterior dos ventrículos laterais, devido à perda de fibras nervosas da sustância branca e à perda neuronal cortical e subcortical. Observa-se ainda aumento do volume do líquor e alterações nas meninges, especialmente na aracnóide, onde há, após os 60 anos, espessamento fibroso na área parassagital. Devido à redução do volume cerebral, citado anteriormente, o espaço subdural e subaracnóide aumentam de volume. O cerebelo também sofre perda ponderal e hipotrofia das três camadas corticais. Por fim, há hipotrofia do tronco cerebral 1,2,8.

4. Considerações finais 

O processo de envelhecimento do Sistema Nervoso ocorre através de fatores intrínsecos (genéticos, sexo, circulatório, metabólico, radicais livres, etc) e extrínsecos (ambiente, sedentarismo, tabagismo, drogas, radiação, etc), resultando em uma ação deletéria preocupante, pois este sistema não possui uma capacidade reparadora 1,9. Porém, apesar de haver uma perda funcional que gera o desequilíbrio da senescência, o individuo não apresenta comprometimento de suas atividades de vida diária e atividades de vida instrumentais 1.

As alterações do envelhecimento estão relacionadas com os achados do exame neurológico do idoso. Força muscular diminuída, marcha lenta com diminuição de movimentos associados, reflexos profundos hiporresponsivos e alterações de sensibilidade são, em parte, conseqüências das modificações anatômicas macroscópicas, celular e molecular do Sistema Nervoso. As alterações da senescência no neurônio podem ser decorrentes de modificações celular e molecular, ou seja, na citoarquitetura de neurônio, bem como em sua capacidade de transmissão 2. 

A senilidade (envelhecimento patológico), por sua vez, ocorre quando os danos acontecem em uma proporção consideravelmente maior em comparação com o envelhecimento fisiológico, levando às deficiências funcionais e alterações das funções nobres do SNC 1.

 


Referências Bibliográficas

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                                                                                 *Publicado em 11/02/2008